acepifylline

작성자: 관리자님    작성일시: 작성일2008-10-02 14:28:00    조회: 930회    댓글: 0



Acepyfylline




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  1. 개요(introduction)
  2. 화학적 성상(chemistry)
  3. 작용기전(mechanism of action)
  4. 약동학(pharmacokinetics)
  5. 적용범위(clinical uses)
  6. 부작용(adverse effect)
  7. 약물상호작용(drug interaction)
  8. 용량 및 용법(dosage and administration)
  9. 동효약물비교(comparison of therapeutic equivalents)
  10. 평가(comments & recommendations)
  11. 제조원/제형(manufacturers/preparations)
  12. 참고문헌(references)



 


개요(Introduction)


Acepyfylline은 호흡기 질환에 bronchodilator로 작용하는 theophylline유도체로서 경구, 정주, 근주, 좌제의 형태로 투약이 가능하다.(1)


 


화학적 성상(Chemistry)


Acepifylline은 theophylline의 N-7유도체이다.(2) 맛은 쓰고 냄새는 없는 흰색결정으로 물에 쉽게 용해되며 alcohol에는 약간 녹는다. 녹는점은 260도이고 10%수용액의 pH는 약 7이다.(3) 화학명은 1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7H-purine-7-acetic acid compound with piperazine 이고 theophylline의 7번 N위치에 acetic acid가 치환된구조인 acefylline과 piperazine의 복합체로서 구조는 다음과 같다.(4)


 



(C9H10N4O4)2, C4H10N2 = 562.5


 


작용기전(Mechanism of action)


Acepifylline은 theophylline의 유도체로서 theophylline과 비슷한 작용기전을 갖는 것으로 생각되어왔으나 Zuidema 등의 연구에 의하면 acepifylline은 in-vitro와 in-vivo모두에서 theophylline으로 분해되지 않는다.(2) 다른 xanthine유도체와 같이 acepifylline도 uric acid형태로 산화되어 약효를 나타낼 수도 있을 것으로 추정되었으나 그 가능성은 희박하고(5) Zuidema 등에 의하면 acepifylline은 완전히 신장으로 배설된다고 하므로(2) 대사물이 약효를 나타낼 수 있다는 가능성은 더욱 희박하다.

또한 acepifylline자체의 약효를 나타내는 기전은 입증된 바 없으며(5) Ufkes 등에 의하면 실험적으로 기관지경축을 유발한 guinea-pig에서 acefylline은 전혀 효과가 없었으며 비교적 높은 용량에서는 오히려 기관지경축을 증가시켰다고 한다.(6)


Ferretti 등의 실험에 의하면 rat의 lung c-AMP phosphodiesterase억제실험에서 acefylline 은 효과가 낮았고 adenosine수용체길항효과는 없었다고 한다.(7)


 


약동학(Pharmacokinetics)


1. 흡수(Absorption)


Zuidema 등에 의하면 acepifylline을 경구투여 했을 때 생체이용율은 1.4-2.4%였다.(8) Sved 등에 의하면 acepifylline은 흡수가 상당히 느려서 0.3-0.4시간의 lag time후에 흡수가 시작되었다고 한다.(5)

 


2. 분포(Distribution)


Zuidema 등의 연구에 의하면 acepifylline 500㎎을 정맥투여 했을 때 혈중농도-시간 곡선은 biphasic한 특성을 보였고 분포용적(Vd)은 0.45㎖/㎏, 청소율은 408㎖/㎏/h이었다.(8) 그러나 Sved 등의 연구에서는 single compartment open model로 fitting하는 것이 바람직한 것으로 나타났다.(5)

 


3. 대사(Metabolism) 및 배설(Elimination)


Zuidema 등의 연구에 의하면 acepifylline은 7번위치가 N으로 치환된 theophylline유도체로서 aminophylline이나 choline theophyllinate와는 달리 theophylline으로 분해되지는 않고 500㎎을 정맥투여 했을 때 4시간내에 투여총량이 소변으로 배설되고 theophylline이나 xanthine대사물은 혈청이나 소변에서 검출되지 않았다. 또한 500㎎을 경구 투여할 때 혈청중에서는 acepifylline이 발견되지 않았고 소변중에 미량만이 검출되었으며 8시간후 투여총량의 1.4%만이 소변으로 배설되었고 여기에서도 theophylline이나 xanthine대사물은 발견되지 않았다.(8)

Turner-Warwick에 의하면 acepifylline 850mg은 aminophylline 600mg과 theophylline함량이 같다고 한다.(10) 그러나 Zuidema 등의 연구에 의하면 Turner-Warwick의 연구에서는 분석방법을 Schack and Waxler의 spectrophotometric assay를 이용하였으나 이 분석법은 specificity가 낮아 대부분의 xanthine유도체들이 비슷한 UV흡수도를 보이고 이 분석법에서 제시한 pH에서는 acepifylline의 추출율이 매우 낮으므로 acepifylline의 theophylline함량을 유추하는 실험결과를 신뢰하기 어렵다.(2)


Zuidema 등에 의하면 acepifylline의 반감기는 약 0.75시간이었고(9) 이는 Sved 등의 연구결과와도 일치한다.(5)


 


적용범위(Clinical uses)


Acepifylline은 theophylline의 유도체로서 theophylline과 비슷하게 기관지확장제로 사용되어왔다.(1)

그러나 Zuidema 등의 연구에 의하면 acepifylline은 theophylline으로 대사되지않으므로(8) 이러한 요법에 대한 객관적인 자료가 요구된다.


 


부작용(Adverse effect)(11)


부작용에 대한 original article은 찾을 수 없었으며, 제품설명서에 명기되어있는 부작용은 다음과 같다.

  1. 구역, 구토, 식욕부진, 설사 등의 위장장애, 심계항진, 두통, 불면, 흥분, 불안, 단백뇨 등이 나타날 수 있다.
  2. 과잉투여시 경련, 섬망, 혼수등이 나타날 수 있다.
  3. 유아, 소아, 전간, 갑상선기능항진증, 급성신염의 경우에는 부작용이 나타나기 쉬우므로 신중히 투여해야 한다.

 


약물 상호작용(Drug interaction)


 


용량 및 용법(Dosage and administration)(3)




경구투여



IM 또는 slow IV



좌약



0.5-1.0g tid



500mg



0.5-1.5g/day




 


동효약물비교(Comparison of therapeutic equivalents)


 


평가(Comments & Recommendations)


Acepyfylline은 호흡기 질환에 bronchodilator로 작용하는 theophylline유도체로 생각되어 사용되어 왔으나 Zuidema 등의 연구에 의하면 acepifylline은 theophylline으로 대사되지않고(8) acepifylline자체의 약효를 나타내는 기전은 입증된 바 없다.(5,6,7)

또한 acepifylline을 경구투여 했을 때의 생체이용율은 1.4-2.4%로 미미하므로(8) acepifylline경구투여에 의한 효과는 더욱 의심스럽다.


따라서 기관지확장목적으로 xanthine 유도체를 투여하고자 하는 경우 효과를 입증할 수 있는 자료가 충분한 theophylline유도체를 투여하는 것이 바람직할 것으로 사료된다.


 


제조원/제형(Preparations)(12)


국내에서는 250㎎의 정제로 하원제약에서 Alutopa(R), 남강제약에서 Etophyl(R), 경동제약에서 Hespil(R)이라는 상품명으로 시판되고 있다.




참고문헌(References)



  1. J. E. F. Reynolds, Martindale the Extra Pharmacopoeia 30th ed., London: The Pharmaceutical press, 1993: 1314
  2. J. Zuidema, F.W.H.M. Merkus. Acephylline Another "Untheophylline" Xanthine Bronchodilator. Drug intelligence and Clinical Pharmacy. 1978; 12: 378-379
  3. J. E. F. Reynolds, Martindale the Extra Pharmacopoeia 28th ed., London: The Pharmaceutical press, 1974; 341-342
  4. Susan Budavari, The Merck Index 11th ed., N.J.: Merck & Co., Inc., 1989: 5
  5. S. SVED, I. J. Mcgilveray, N. Beaudoin, The assay and absorption kinetics of oral Theophylline-7-acetic acid in the human, Biopharmaceutics and Drug Disposition 1981: 2: 177-184
  6. J. G. Ufkes, R. S. Leeuwin, M. Ottenhof, A. Zeegers, J. Zuidema, Efficacy of theophylline and its N-7-substituted derivatives in experimentally induced bronchial asthma in the guinea-pig, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1981: 253(2): 301-14
  7. C. Ferretti, G. Coppi, M. Blengio, E. Genazzani, Inhibitory effect of theophylline, theophylline-7-acetic acid, ambroxol and ambroxol-theophylline-7-acetate on rat lung cAMP phosphodiesterase isoenzymes, Int. J. Tissue React. 1992: 14(1): 31-36
  8. J. Zuidema, F.W.H.M. Merkus, Is Acephylline a Theophylline bronchodilator?, The Lancet 1978: 1318-1319
  9. J. Zuidema, F.W.H.M. Merkus. N-Substituted theophylline Derivatives, American Journal of Hospital Pharmacy 1980: 169-170
  10. J. E. F. Reynolds, Martindale the Extra Pharmacopoeia 26th ed. London: The Pharmaceutical press, , 1972: 353-354
  11. 경동제약, 헤스필 정 약품설명서
  12. David B. Bromilow, KIMS, Seoul: MediMedia Korea Ltd., 1997: 11(1): 72-77

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