acetaminophen

작성자: 관리자님    작성일시: 작성일2008-10-02 14:28:00    조회: 1,373회    댓글: 0



Acetaminophen




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  1. 개요(introduction)
  2. 화학적 성상(chemistry)
  3. 작용기전(mechanism of action)
  4. 약동학(pharmacokinetics)
  5. 적용범위(clinical uses)
  6. 부작용(adverse effect)
  7. 약물상호작용(drug interaction)
  8. 용량 및 용법(dosage and administration)
  9. 동효약물비교(comparison of therapeutic equivalents)
  10. 평가(comments & recommendations)
  11. 제조원/제형(manufacturers/preparations)
  12. 참고문헌(references)



 개요(Introduction)


Acetaminophen은 phenacetin의 활성 대사체로 진통 해열제로 사용된다. Aspirin과는 달리 항염작용은 거의 없다. 치료 용량에서 부작용이 거의 없고 처방이 없이도 사용될 수 있는 약이다. 급성의 과용량은 치명적인 간손상을 유발할 수 있다.

 


 


화학적 성상(Chemistry)


Aetaminophen은 ρ-aminophenol계의 합성 비마약성제제의 유도체이다. 화학식은 N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide이다. 분자량은 151.16이고 mp는 169-170.5°이다.백색의 결정성 분말이고 약간 쓴 맛이 난다. Acetaminophen의 정제나 경구 용액은 40℃이하에서 저장해야하고 15-30℃에서 보관하는 것이 좋다. 좌제는 27℃이하에서 보관하거나 냉장 보관한다.

구조식은 다음과 같다.


 



 


작용기전(Mechanism of action)


Aetaminophen의 기전은 명백히 알려져 있지 않다. Prostaglandin synthetase를 억제하는 것으로 보이는데, 이것은 주로 뇌에서 일어나고 말초에선 거의 일어나지 않는다.따라서 항염작용이 거의 없다.(1)또한 aspirin과 달리 혈소판 응집을 억제하지 않고 prothrombin response에 영향을 끼치지 않으며 위장관 궤양을 일으키지 않는 잇점이 있다.


Acetaminophen은 aspirin과 같이 시상하부의 열 조절 중추에 직접적으로 작용하여 열을 내린다. 열 조절 중추에서 내적인 발열인자의 작용을 억제한다. 시상하부의 set point를 낮추어 열을 손실시키는 작용기전을 야기시킨다.(2)

 


 


약동학(Pharmacokinetics)(1)


 


1. 흡수(Absorption)


Acetaminophen은 소화관에서 빨리, 그리고 거의 완벽하게 흡수된다. 최대 혈중 농도에는 30분에서 90분 내에 도달한다. 혈중 치료 농도는 5-20μg/ml이다.


 


2. 분포(Distribution)


Acetaminophen은 대부분의 체조직으로 신속히 그리고 동일한 형식으로 분포된다. 분포용적(Vd)는 약 1l/kg이고 혈장 단백결합율은 임상적으로 큰 의미가 없을 정도이다.


 


3. 대사


간의 microsomal enzyme에 의해 주로 대사 되고 주로 glucuronic acid나 sulfuric acid와의 포합반응이 일어나고 소량은 cytochrome P-450에 의해 대사되어 활성 중간 대사체를 생성한다.

이 활성 대사체는 arylating compound인 N-acetyl-p-benzoquinoneimine으로 간독성을 일으키나 acetaminophen의 치료용량에서는 cysteine이나 glutathione의 포합반응으로 인해 독성을 일으키지 않는다.


 


4. 배설


Acetaminophen은 주로 glucuronide나 sulfate와 포합된 채로 뇨로 배설된다. 반감기는 2-3hr이다.

 


 


적용범위(Clinical uses)


Acetaminophen은 salicylates와 비슷한 기전으로 진통 해열 작용을 가진다.


1)통증


Acetaminophen은 경중등도의 통증에 일시적인 진통제로 사용한다. 비장기(nonvisceral)의 낮은 정도의 통증을 덜어 주는 데 가장 효과적인 약이다. 항류마티스 효과는 없다. Salicylates와는 달리 보통 prothrombin 농도를 억제하지 않고, salicylates보다 위자극이나 출혈의 발생율이 낮다.


Aspirin과 caffeine과 함께 fixed combination된 acetaminophen은 편두통과 관련된 중등도의 통증을 일시적으로 덜어 주는데 사용한다. Acetaminophen은 또한 편두통의 증상 중 두통을 제외한 오심, 구토, 눈부심(photophobia), 음성공포증(phonophobia)를 덜어 주는 것으로 보인다.


많은 의료인들은 acetaminophen을 골관절염(osteoarthritis)과 관련된 통증치료에 초기 약으로 생각한다. NSAIDs가 보통 골관절염의 drugs of choice로 여겨져 왔으나 NSAIDs가 골관절의 연골 대사에 부정적인 영향을 끼치고, 노인 골관절염 환자에게서 독성 위험이 있어서 문제가 제기되고 있다. 뿐만 아니라 몇몇의 골관절염 환자의 임상 연구 결과 NSAIDs가 골관절염치료에 acetaminophen보다 명백히 우월하지 않다고 보고됐고 골관절염 진행과정 중 활액염의 역할에 대한 의문이 제기되어 NSAIDs의 불필요성이 나타났다.


따라서 어떤 의료인들은 현재 비록 acetaminophen에 반응하지 않는 환자에게 NSAIDs가 필요할지 모르나 acetaminophen이 골관절염의 초기 치료에 우선적인 약이라고 제안하고 있다.(2)


2)열


Acetaminophen은 열이 악화될지도 모르거나 열이 내린다면 많은 병적 증상이 개선될 환자에게 체온을 내려 주는데 사용한다. 그러나. 해열치료는 일반적으로 비특이적이고 내적인 질병과정에 영향을 끼치지 않고 환자의 질병 상태를 불확실하게 할 수도 있다.


미소아학회(AAP)는 현재 소아에게 DPT vaccine을 투여하는 것과 관련된 열의 예방에 면역시와 면역 후 4-8시간에 열반응과 국소반응의 발생율을 줄이는데 acetaminophen이나 다른 적당한 해열제 투여를 권장하고 있다.


Acetaminophen과 aspirin의 해열작용은 매우 유사하다.(2)


 


부작용(Adverse effect)


상용량에서는 심각한 부작용이 거의 없다. 과민 반응도 거의 없고 혈액학적 비정상성도 거의 없다. 보고된 것으로는 혈액학적인 것으로 용혈성 빈혈, 백혈구 감소증, 범혈구 감소증, 혈소판 감소증이 있고, 과민 반응으로 피부 발진, 담마진성과 홍반성 피부 반응, 열 등이 있고 기타 저혈당성 혼수, 황달 등이 있다.(1)


과량 투여시 용량 의존성 간독성이 나타나는데, 이것은 acetaminophen의 대사산물에 의해 일어난다. Acetaminophen 소량(약 4%)은 cytochrome P-450 의존성 mixed function oxidase system에 의해 매우 반응성이 큰 arylating intermediate metabolite으로 대사된다. 보통의 치료용량에서는 이 독성 대사체는 간의 glutathione 포합반응으로 불활성화 되지만, 과량 투여시에는 glutathione의 공급이 고갈되어 독성 중간 대사체가 유리해 간 세포 단백질 거대분자에 결합하여 간세포를 손상시킨다. (1)


이론적으로 만성 간질환 환자에게서 aetaminophen의 혈중 농도가 높을 때 간독성이 증가되는데, 그것은 acetaminophen의 대사가 지연되고 cytochrome P-450 효소 체계의 활성 증가로 인한 독성물질 생성이 증가되고 glutathione store의 감소로 인한 것이다.(3)


간질환이 이미 있는 환자에게서 치료량으로 단기간 사용시 간독성이 증가된다고 보고는 없다.(1)


소아는 어른보다 간독성이 덜 일어난다. 이것은 나이에 따른 acetaminophen의 대사 차이 때문일 것으로 보이는데 소아에게서 sulfate와 glutathione의 저장이 더 많기 때문인 것 같다. 그러나 소아에게서 acetaminophen 과량 투여시 심각한 간독성과 사망이 보고된 바 있다. (6)


Acetaminophen 과량 복용시 때때로 arylating compound에 의해 급성 뇨관 괴사(acute tubular necrosis)가 일어난다. 보통 격증의 간손상에 이차적으로 일어나나 간독성이 일어나지 않을때 급성신독성에 대한 몇몇의 자료도 있다.

만성 신질환은 진통제를 혼합하여 남용할 때 나타나고 acetaminophen만을 장기간 사용할 경우엔 나타나지 않았다고 한다.


p-Acetaminol 유도체의 급성 독성인 피부, 점막, 손톱의 청색증을 일으키는 metemoglobinemia가 일어날 수 있는데 phenacetin의 중독에서 보다 덜 자주 일어나나 소아에게선 어른보다 methemoglobin을 더 쉽게 형성하는 경향이 있다.


심각한 독성으로는 중추 자극, 흥분, 헛소리가 초기에 일어날 수 있고 중추 억제가 뒤따라 올 수 있다. 혈관확장으로 인한 쇼크나 치명적인 질식성 발작이나 혼수가 일어날 수도 있다.


독성의 치료로는 glutathione을 대체할 수 있는 methionine이나 N-acetylcysteine을 사용하는데 주로 N-acetyl cysteine을 경구투여나 주사로 사용한다. 과량 투여후 10-24시간 이내 치료해야 하고 과량 투여후 적어도 8-12시간이내 구토나 위세척으로 위를 비우려는 노력을 해야한다. 과량 투여후 정확히 흡수량을 측정하려면 4시간 이내에는 최대 농도가 아니므로 측정해선 안된다. US FDA pregnancy category B에 속한다.


 


약물 상호작용(Drug interaction)(4,5)


Acetaminophen의 잠정적인 간독성은 간의 microsomal enzyme의 유도 때문에 다음의 약물을 장기간이나 대량 투여시 증가될 수 있다. Acetaminophen의 치료 효과도 줄어들 수 있다.




Precipitant drug



Object drug*



Description



Alcohol, ethyl



Acetamino-phen





acetaminophen의 다양한 농도에서 만성 알콜 중독자에게서 간독성이 나타났다.



Anticholinergic





acetaminphen의 작용 발현 시간이 지연되거나 약간 감소할지도 모르나 부교감차단제에 의해 궁극적인 약리 효과는 크게 영향을 받지 않는다.



Beta blockers, propranolol





propranolol은 acetaminophen의 glucuronidation과 산화반응을 하는 효소체계를 억제하는 것으로 보인다. 따라서 acetaminophen의 약리 효과는 증가될 것이다.



Charcoal, activated





과량 복용후 가능한 한 빨리 투여할 때 acetaminophen의 흡수가 감소된다.



Contraceptives, aral





Glucuronidation을 증가시켜 acetaminphen의 plasma clearance와 감소된 반감기를 증가시킨다.



Probenecid





Probenecid는 acetaminophen의 치료효과를 약간 증가시킬 수 있다.



Acetaminophen



Lamotrigine





혈중 lamotrgine의 농도가 줄어들어 치료효과가 감소될 수 있다.



Loop diuretics





Acetaminophen이 신장의 prostaglandin을 감소시키고 혈중 renin의작용을 감소시킬 수 있으므로 loop diuretics의 효과가 감소될 수 있다.



Zidovudine





Zidovudine의 nonhepatic이나 신장의 clearance가 상승되어 zidovudine의 효과가 감소될 수 있다.




*↑=Object drug increased. ↓=Object drug decreased

 


 


용량 및 용법(Dosage and administration)


성인의 보통 하루 용량은 4-6시간마다 650-1000 mg이다. 24시간이내에 4000 mg을 넘어선 안된다.(1)


진통 해열제로서 소아는 다음의 경구나 직장 용량을 4-6시간마다 투여한다. 소아에겐 24시간이내에 5번 이상 투여하지 않는다. 11세 소아 480 mg, 9-10세 400 mg, 6-8세 320 mg, 4-5세 240 mg, 2-3세 160 mg의 용량을 투여하고 2세 이하 소아의 경우, 1-2세 120 mg, 4-11개월 80 mg, 3개월까지 소아 40 mg을 4-6시간 마다 투여한다.

 


 


동효약물비교(Comparison of therapeutic equivalents)(2)


Aspirin과 acetaminophen은 근본적으로 비슷한 해열 효과가 있다. 진통면에서 aspirin은 acetaminophen보다 잇점이 있다.


Aspirin이 해열제로 가장 많이 쓰이나 최근 acetaminophen의 사용이 증가하고 있다. Acetaminophen은 액제로 유용한 잇점이 있고 aspirin과 교차 민감성(cross-sensitivity)을 일으키지 않으며 clotting system에 부작용을 일으키지 않는다. Methemoglobinemia나 위장관 출혈을 유도하지도 않는다.


Aspirin과 acetamiophen을 위약과 비교시 통계학적으로 중요한 진통효과가 있었다. 두 약에 대한 온도 반응 특성은 대부분 연구에서 일치했다. 30분에서 1시간 후 체온 하강이 일어나고 1.5-2.25°F의 최대 저하로 3시간 이내에 nadir point에 도달한다. 3-4시간 후 체온 상승 재발이 나타난다.


Noninflammatory origin의 통증 치료에서 aspirin, acetaminophen 모두 위약보다 효과가 컸다. 염증성 통증에선 aspirin이 acetaminophen보다 명백히 더 큰 효과를 나타냈다.


그렇다면 진통해열제로서 aspirin과 acetaminophen 중 어느 것이 더 효과적일까?해열 치료제의 choice of agents은 aspirin과 acetaminophen으로 좁혀져 왔다. 해열작용은 둘다 매우 비슷하고 진통제로서는 aspirin이 acetaminophen보다 약간 잇점이 있다. 두 약 모두 과량 투여시 소아에 대한 위험이 있다.


Aspirin의 인정된 부작용이 acetaminophen보다 많다. 특히 식도, 위, 십이지장 궤양 환자에서와 응고와 혈소판 비정상 환자, 수술중인 환자에서 더 위험하다. Acetaminophen의 임상경험은 상대적으로 짧아 자료화된 부작용의 수가 더 적다.

 


 


평가(Comments & Recommendations)


Acetaminophen은 진통해열제로서 aspirin과 유사한 효과가 있다. 상용량에선 부작용이 거의 없으나 과량 투여시 간독성이 나타난다. Acetaminophen은 위장관 출혈이나 혈액응고에 대한 부작용 등이 없으므로 aspirin을 사용할 수 없는 환자에게 유용하게 사용된다.

 


 


제조원/제형(Preparations)




상품명



제약회사



성 분



제 형



함 량



리나펜



현대약품



Acetaminophen



Elixir for children



2.4%x80 ml,1 l



susp



3.2%x30 ml, 60 ml,100 ml, 500 ml



주니어 파나돌 정



한국 사노피



Acetaminophen



Tab



160 mg



타이레놀/-이알



한국얀센



Acetaminophen



Tab



160 mg


소아용 80 mg



susp for children



3200 mg



extended releasing tab



650 mg



아이잘 정



종근당



Acetaminophen



Tab



80 mg



어린이용/소아용 타스펜 정



대우약품



Acetaminophen(microencapsulated)



Tab for children



80 mg



페디판 정



한유약품



Acetaminophen(microencapsulated)



Tab



80 mg



펜오바 정



건일제약



Acetaminophen



Tab for children



80 mg




 


참고문헌(References)



  1. Jackson CH, C.MacDonald N, D.Cornett JW: Acetaminophen: a practical pharmacologic overview. Can Med Assoc J 1984;131:25-32
  2. Frederick HL: Aspirin and Acetaminophen: A comparative view of their antipyretic and analgesic activity. Pediatrics 1978;62:904-909
  3. Gordon DB: Acetaminophen in chronic liver disease. Clin Pharmacol Ther.1983;33:95-101
  4. Laurie FR, Julian A: Drug interaction affecting analgesic toxicity. The American Journal of Medicine. 1983;75:113-116
  5. Drug facts and comparisons. 52nd ed. St.Louis. facts and comparisons 1998;1445
  6. Mary WL, Ashok PS, John FN et al: Metabolism and pharmacokinetics of acetaminophen in a severely poisoned young child. The journal of Pediatrics.1984;105:125

최종수정일: 2000년 2월

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