결장 직장암

작성자: 관리자님    작성일시: 작성일2008-10-14 09:36:00    조회: 709회    댓글: 0

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[약물치료정보]
PHARMACOTHERAPY INFORMATION

---written by 신정인 B.S., edited by 김미정 M.S.---


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결장직장암(Colorectal Cancer)




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  1. 개요(overview)
  2. 평가(assesment)
  3. 치료(treatment)
  4. 참고문헌(references)









개요(overview)



정의(definition)


결장직장암(colorectal cancer)은 결장직장 점막에서 발생하는 악성종양으로 결장암과 직장암으로 구분할 수 있으며 특정발병원인은 불분명하지만 주로 가족력과 관련하여 발병한다. 결장직장암은 대부분 무증상으로 통상적인 건강진단 후 우연히 밝혀지게 되며 주 증상은 배변 후 화장지에 보이는 혈흔과 간헐적인 경련을 동반한 배변습관의 변화가 있다. 결장직장암의 치료는 조기진단 시의 절제수술과 재발방지를 위한 항암요법으로 이루어지며 예후는 좋다. 그러나 특정증상이 없이 진행되기 때문에 타 장기로 전이된 후에 진단되어 수술시점을 놓친 경우의 예후는 좋지않다. 따라서 40세 이후의 모든 성인은 정기적인 검사를 받아 결장직장암을 조기진단하는 것이 최선의 방법으로 제시되고 있다.




역학(epidemiology)


미국은 매년 13만 건 이상이 결장직장암으로 진단되고 있으며 모든 암 진단의 약 15%를 차지한다. 그러나 최근 결장직장암 발생률은 조기진단에 따른 치료로1985년 10만명 당 53명에서 1994년 10만명 당 44명으로 감소추세에 있다. 전반적으로 일생 동안 미국인의 약 1/17이 결장직장암에 걸린다고 볼 수 있다. 결장직장암으로 인한 사망은 연간 5만명으로 추정되며 이 수치는 암으로 인한 사망의 10%를 차지한다. 성별에 따른 차이는 없으나 남성에서 약간 높은 발생률을 보이고 있다. 미국과 다른 선진국은 사회경제적인 면에 있어서 폐암, 자궁암, 전립선암과는 달리 결장직장암의 발생률은 거의 관계가 없음을 보여주고 있다. 미국의 제 7일교의 예수재림론자들과 모르몬교도의 종교그룹은 20-50%의 발병률 감소를 보이고 있는데 이는 금주와 금연, 식습관의 차이에 기인하는 것으로 추측된다.

한국에서는 점차 식이습관이 변화됨에 따라 결장직장암의 발생률이 증가하는 추세에 있으며, 최근 복지부 발표에 따르면 한국인에게 흔한 10대 암 중 여성과 남성 모두의 발병률에서 4위로, 여성에서는 전체 암 중 10.1%, 남성에서는 9.2%를 차지 하고 있다.




위험요인(risk factor)


결장직장암의 특정한 발병원인은 아직 불분명하지만 임상적인 위험요인으로서 연령증가, 유전적 요인(결장직장암 및 용종의 가족력), 궤양성 대장염/다른 장기의 암(특히 유방암이나 자궁암, 난소암)의 병력, 염증성 및 용종성 장질환, 담낭절제수술, 대장폴립 등이 고려되고 있으며 지방섭취, 육류 섭취, 알코올 섭취 등의 식습관도 악화요인으로 알려져 있다. 한국의 경우, 식생활이 점차 서구화되어 감에 따라 고지방 및 고단백성 식이가 일반화되어 결장직장암의 발생 빈도가 높아지고 있다. 미국의 경우, 결장직장암 환자의 75%가 특정 위험요인이 없으며 15-20%가 가족력이 있고 3-8%는 유전적인 비폴립성 결장직장암으로, 1%는 가족성 선암종 폴립으로, 1%는 궤양성 대장염으로 고생하고 있다.




표1. 결장직장암의 위험요인


식습관 고지방 및 고단백성 식이, 저섬유질 식이
유전적 요인 가족성 선암종 폴립 증후군, Gardener's, Oldfield's, 혹은 Turcot's 증후군
가족력 가족성 결장직장암 증후군, 유전적 선암종 증후군, 결장직장암의 가족력
공존질환 염증성 장질환, 결장직장암, 암에 대한 골반방사선 조사, 종양성 결장직장 폴립
기타 40세 이상의 성인, 이전의 뇨관S자상결장문합술 시행




병태생리(pathophysiology)


약 70%의 결장직장암이 S자상결장과 직장에 발생하며 이 외의 결장직장암은 상행결장(16%), 횡행결장과 좌결장곡(8%), 하행결장(6%)에서 발생한다. 조직학적으로 선암종이 결장직장암의 90-95%를 차지하고 편평세포암종, 미분화암종, 직장유암종이 5-10%를 차지하며 희귀하게 육종의 소견도 보인다. 선암종은 종양의 분화정도와 구조, 세포학적인 특징에 따라 3등급으로 세분화된다. 1등급은 고도로 분화되고 잘 형성된 세관과 최소한의 핵다형과 유사분열을 갖고 있는 종양이며 제 2등급은 제 1등급과 3등급의 중간이고, 제 3등급은 분화정도가 미약한채 때때로 선 구조만을 나타내고 있다. 이때 분화가 덜 된 종양은 예후가 좋지 않다. 결장직장 선암종의 2가지 아형은 교질상이거나 점액성인 선암종과 반지세포암종(signet ring cell carcinoma)으로서 모두 급격히 악화되며, 40세 이하인 환자에서의 발병빈도가 높다.

결장직장 선암종은 오랜기간 동안 표재성으로 잔존하다가 장의 관강내로 침투되어 장관벽의 내층으로 증식된다. 종양의 장벽으로의 침투정도는 림프절의 전이와 연관성이 있으며 최종적으로는 생존율에 영향을 준다. 결장직장암은 인접한 조직에 직접 침입하여 확산되며 림프절과 혈액학적인 경로로 전이될 수 있다. 이때 간, 폐의 순서로 혈액학적인 전이가 발생된다. 간이나 폐로의 전이가 없는 한 다른 부위로의 전이는 거의 발생되지 않는다.




증후 및 증상(signs and symptoms)


결장직장암의 증후와 증상은 일정하지 않으며 비특이적이다. 대부분의 환자들은 무증상으로 통상적인 건강진단 후 우연히 밝혀지게 된다. 주된 증상으로는 배변 후 화장지의 혈흔이 가장 일반적이며 간헐적인 경련을 동반한 배변습관의 변화를 볼 수 있다. 배변 시 선혈이 동반되는 것은 직장암에서 흔히 나타나며 흑변(melana)은 우측결장암 또는 폐색성대장암과 관련성이 있다. 설명할 수 없는 철결핍성 빈혈은 무증상적 환자의 주요 증상으로서 특히 전반부결장암에서 발견된다. 대변습관의 모든변화(최근의 설사, 변비, 직장암, 변굵기 등)는 기타질환(게실염, 과민성대장증후군, 염증성장질환 등)과 감별하여 진단되어야 한다. 보다 진행된 결장직장암은 설명할 수 없는 체중감소를 일으키게 된다. 전반부결장암과 다르게 좌측결장암은 후반부결장의 변이 더 단단하여 좁은 관강내를 통과하기 쉽지 않으므로 질병의 진행상 좀 더 이른 시점에서 폐색성 증상을 보일 수 있다. 장출혈은 부위에 따라 달라 맹장과 상행결장의 종양이 다른 부위 결장직장암의 혈액손실(약 9 mL/day)보다 4배가 많다.

결장직장암에서 보여지는 증상의 발생빈도는 다음 표2.와 같다.



표2. 결장직장암의 증상과 발생빈도

증상 발생빈도(%)
복통
44
배변습관의 변화
43
혈변
40
무기력증
20
다른 위장관계 증상이 없는 빈혈
11
체중감소
6


결장직장암의 다양하고 특별한 증상으로 인접한 기관으로의 국소적 침투 혹은 악성 누출관의 형성 및 원인미상의 열 혹은 복강내나 복막후 농양이 있으며, Streptococcus bovis 균혈증과 Clostridium septicum 성 패혈증 환자의 10-25%는 악성결장직장암에 기인하여 발생한다.







평가(assesment)



선별(screening)


결장직장암은 발병까지 장기간이 소요되기 때문에 많은 환자들은 질환이 진행되기 전까지는 무증상으로 방치되어 있다. 선별검사 시 변과이액시험(stool guaiac testing), 디지탈직장검사(digital rectal examination), S자상결장검검사를 모두 수행해야 한다. 일반인을 위한 결장직장암검사 시행으로 디지털직장검사와 잠혈검사는 매년, S자상결장경검사/결장경검사는 3-5년마다 하는 것이 추천된다.

변과이액시험은 조기검출의 수단으로 유용하지만 음성검사로서 결장직장암을 배제할 수는 없으므로 단독검사로서 신뢰성은 없다. 결장경검사는 고위험군 환자(선종이나 결장직장암의 과거 병력 및 가족력, 염증성장질환이 있는 경우)에게 수행하며 일반환자에서 일상적인 선별검사는 50세에 시작해야 한다. 일반환자와 위험군환자에서의 결장직장암 선별검사에 대한 미국 암 협회의 추천은 다음 <표3>과 같다. 결장직장암의 증후 혹은 증상이 있는 환자는 선별검사 대상이 아니지만 전체 대장의 평가와 명확한 검사가 요구된다. 따라서 규칙적인 건강검진을 통한 진단방법이 추천된다.


표3. 일반환자와 위험군환자에서의 결장직장암 선별검사와 조사에 대한 algorithm


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진단(diagnosis)


결장직장암을 시사하는 증상이 있거나 폴립의 병력이 있는 환자는 진단을 확정하기 위해 심도있는 검사가 요구된다. 진단 검사로는 이중조영 Ba관장법(double-contrast barium enema)과 결장경검사가 있으며 두 가지 검사의 장단점을 보완하기 위해 barium enema와 결장경검사는 함께 사용되는 것이 바람직하다.



1) 결장경검사


결장경검사는 Ba관장법보다 더 민감하며 종양을 직접 확인할 수 있어 즉시 조직 진단을 위한 병변을 생검할 수 있으나 Ba관장법보다 가격이 비싼 단점이 있다.



2) 이중조영 Ba관장법(double-contrast barium enema)


공기로 장관강을 팽창시키며 Ba을 투여하여 Ba으로 대장벽 경계를 지우고 1-2 cm정도의 병변을 볼 수 있게 한다. 이중조영 Ba관장법은 양성폴립과 조기 결장직장암을 구분할 수는 없으나 결장경검사가 좁은 장관강으로 인해 종괴를 통과할 수 없는 환자의 경우 장관의 협착정도를 평가하는데 유용하다.



3) 혈액검사


혈액검사는 결장직장암인지 인식하는 데 효과적이지 않다. 암종배아성 항원(carcinoembryonic antigen, CEA)이 결장직장암환자의 혈액검사 시 상승될 수 있지만 다른 장관성, 비장관성 악성질환에서도 상승될 수 있기 때문에 특이적이지 않다. CEA의 현저한 상승은 암의 전이를 시사하며, 특히 간으로의 전이에서 특징적이다. 수술 전 정상 이하의 수치로 나타나도 병변이 작거나 국한된 상태를 시사하지는 않는다. CEA는 절제수술 후의 선별검사와 치료 후 반응 모니터링에 유용할 수 있다.

진단에 보조적인 다른 혈액검사들로는 전혈구검사, 혈소판수치, 혈청화학적 검사, 간기능검사, 전해질검사, 혈액응고수치검사 등이 있다.



4) 흉부 X선 검사


결장직장암으로 확진된 환자의 폐로의 전이성 질환을 배제하기 위해 사용된다.



5) CT 및 복부 초음파 검사


최근 진행성 결장직장암으로 진단받은 환자는 간으로의 전이여부를 평가하기 위해 computed tomography (CT) 혹은 복부 초음파검사를 시행할 수 있다. 그러나 표준 진단방법으로 요구되지는 않으며 간으로의 전이를 시사하는 실험실적 수치나 증상이 있는 선별된 환자에게 사용될 수 있다. 골반의 CT는 암괴가 비뇨기계와 관련될 수 있을 정도로 커서 촉지가능한 복부의 덩어리나 직장종양 검진에 추천된다. 직장내 초음파 검사는 새로운 방법으로 장관벽으로의 침투정도와 직장암환자의 결절상태를 보다 정확히 평가할 수 있게 한다. 이와 같은 직장내 초음파 검사로 수술 전 직장암 단계를 결정할 수 있다.




예후(prognosis)


결장직장암의 예후는 진행정도와 간,폐 등의 장기로의 전이 여부에 따라 달라진다. 암의 예후를 평가하기 위한 분류법으로는 Dukes분류법과 TNM 분류법이 보편적으로 사용되며 현재 TNM 분류법이 더 일반적으로 사용된다. 이러한 분류는 암괴의 크기에 의해서가 아니라, 암이 대장벽 속으로 들어간 깊이 정도, 림프절의 수 및 전이의 유무에 따라 분류되며 표4, 5, 6과 같다. 이들 분류에 따른 암의 단계는 치료를 위한 외과적 수술 후 재발이나 생존기간에 대한 가장 중요한 예후인자이다.

또한, 결장직장암의 특정 증상이 예후에 있어 중요하다. 폐색과 천공은 흔하지 않으며 결장직장암의 단계와 무관하지만 예후가 좋지 못하고, 증상의 전체 수가 많을 수록 생존율은 감소한다. 그러나 증상의 기간은 예후의 정확한 지표가 못된다. 예후에 부정적인 영향을 미치는 다른 요인들로는 림프관 침입, 혈관 침입, 점액성 또는 반지세포 종양, 결장폐쇄 혹은 천공, 40세 이하, 남성, 진단 시 유증상, 높은 등급의 종양, 직장S상 결장에 위치한 종양, 수술전 CEA 수치의 상승(>5.0 ng/mL), 이수배수체(aneuploidy)의 존재, 특정 염색체(18q)결손 등이 있다.



표4. 결장직장암에 대한 TNM단계 분류

Primary Tumor (T)
Tx Primary tumor cannot be assessed
T0 No evidence of primary tumor
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumor invades submucosa
T2 Tumor invades muscularis propria
T3 Tumor invades through muscularis propria into subserosa or into nonperitonealized pericolic or perirectal tissues
T4 Tumor directly invades other organs or structures or perforative visceral peritoneum
Regional Lymph Nodes(N)
NX Regional lymph nodes cannot be assessed
N0 No regional metastasis
N1 Metastasis in 1 to 3 regional lymph nodes
N2 Metastasis in 4 or more regional lymph nodes
Distant Metastasis(M)
MX Distant metastasis cannot be assessed
M0 No distant metastasis
M1 Distant metastasis





Stage Grouping AJCC/UICC
Stage 0 Tis N0 M0
Stage Ⅰ T1 N0 M0
T2 NO MO
Stage Ⅱ T3 NO MO
T4 NO MO
Stage Ⅲ Any T N1 M0
Any T N2 M0
Stage Ⅳ Any T Any N M1





표5. 결장직장암에 대한 Dukes 단계 분류

A
점막에 제한되어 있는 병변으로 결절이 없음
B1
점막에는 있으나 장관벽에는 없고 결절이 없음
B2
장관병에 있으나 결절은 없음
B3
종양이 인접역에 부착해 있거나 투과되었지만 결절은 없음
C1
B1에 결절이 있음
C2
B2에 결절이 있음
C3
B3에 결절이 있음
D
원격전이 되어있음



표6. 결장직장암의 단계와 예후

단계
병리 상태
5년 생존율 (%)
Dukes
TNM
Numerical
A T1N0M0 점막과 피하점막에 머물러 있는 상태 >90
B1 T2N0M0 근육(대장벽)으로 침입된 상태 85
B2 T3N0M0 장막 또는 내부까지 침입된 상태 70-80
C TxN0M0 림프절 전이가 일어난 상태 35-65
D TxNxM0 간, 폐의 장기로 원격전이가 일어난 상태 5







치료(treatment)



치료계획(therapeutic plans)


결장직장암을 조기발견하여 주 병변과 주변조직을 제거하는 수술로 조기치료하면 완치가능성이 높으나 치료 시기가 늦어지면 완치율은 급격히 감소된다. 수술 후 국소적인 질환인 경우 재발률을 감소시키고 생존기간을 연장시키기 위해 보조요법으로 방사선치료 및 화학요법이 요구되며 정기적인 검사가 요구된다. 결장직장암은 주로 간이나 폐로 전이되는데, 그런 경우에도 전이가 일어난 병소를 절제하는 치료를 바로 실시하는 것이 매우 중요하기 때문에 수술 후 3년 동안은 3-4개월마다 흉부X선검사, 간의 CT촬영, 초음파검사, 종양표지자 등의 검사를 받아야 한다. 철저한 추적검사로 2년 이내의 재발여부를 80%정도 발견할 수 있다. 성장속도가 느린 결장직장암도 있기 때문에, 5년간의 추적조사가 요구된다. 3년이 지난 후에는 6개월에 1회의 검사가 적절하다.



치료목표(therapeutic goals)


결장직장암은 우선적으로 예방을 위해 결장직장암의 위험요인이 증가된 상태인 건강한 사람을 식별한 후 종양으로 진행되는 것을 저지해야 한다. 초기단계에서는 결장직장암 악화를 막는데 가장 효과적인 치료방법으로서 외과적 절제수술이 행해지며 시술 후 재발위험을 감소시키고 생존기간을 연장시키기 위한 보조요법이 행해질 수 있다. 진행성 결장직장암의 경우 외과적 절제술 후 보조요법이 환자의 생존기간을 연장시키는데 효과적이다. 결론적으로 암치료의 목표는 재발을 방지하며 생존기간을 연장시키고 삶의 질을 높이는 것이다.




치료(treatment)


1) 단계에 따른 치료(treatment according to staging)


   (1) Stage Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 결장직장암



  • 수술요법(surgery)


    결장직장암은 주된 병변과 종양의 확인가능성이 있는 결절을 포함하는 전체 주변조직을 광범위하게 절제함으로써 제거될 수 있다. 주 종양의 위치와 그것에 일치하는 임파선의 배농에 따른 특수 수술과정이 적용된다. 종양에 대한 표준수술방법은 맹장, 상행 결장의 종양인 경우, 우측결장반절제술을 시행하며 횡행결장과 하행결장의 경우, 좌측결장반절제술을, S자상결장 종양의 경우에는 S자상결장조루술을 적용한다. 직장 상부의 종양은 보통 전하부 절제를 통한 문합술(reanastomosis)로 치료한다. 직장하부 종양에는 보통 전후절제와 결장조루술이 요구된다. 소장, 방광, 자궁, 또는 난소와 같은 인접기관과 관련된 종양에는 광범위한 절제가 지시된다.

    치료불가능한 전이성 질환으로 수술 시 혹은 수술 후에 확진된 환자의 경우, 주된 종양의 절제는 출혈, 폐쇄 혹은 천공, 통증과 같은 암 성장과 관련된 국소적 합병증을 피하기 위한 것으로 생존에는 영향을 미치지 못하지만 삶의 질을 향상시키기 위해 실시된다.

    골반 내 전체를 차지할 정도로 암괴가 크거나 직장암 진단 시 원격전이된 환자의 경우, 외과적 절제 대신에 주 병변을 위축시키기 위해서 방사선 치료를 할 수 있다.



  • 보조요법(adjuvant therapy)


    종양의 완전한 외과적 절제 후 잔존할 수 있는 종양에 중점을 둔 치료방법으로서, 주된 종양질환의 병력에 따라 달라진다.


  • - 결장암에 대한 보조요법


    미국 NIH에 의해 소집된 Consensus Panel은 levamisole과 5-FU의 병용투여를 stageⅢ결장직장암 환자의 표준 보조요법으로서 추천했다. Levamisole과 5-FU의 병용투여가 재발률을 감소시키고 생존기간을 연장시키지만 통계학적으로 유의성이 없었기 때문에 stageⅡ에서는 보조요법의 유익성이 확립되지 않은 것으로 보았다. 반면 재발위험성이 높은 stageⅡ의 결장직장암 환자에게는 보조요법으로서 levamisole과 5-FU의 병용투여가 제시되며 이것은 leucovorin과 5-FU의 병용투여와 동등한 치료효과를 보이고 leucovorin과 5-FU가 독성이 덜한 것으로 보고되었다.

    5-FU와 leucovorin은 전이성 결장직장암의 치료에 연구되어오고 있으며 5-FU단독보다 반응률을 증가시킨다. 최근 연구에 따르면 levamisole과 5-FU의 병용요법, 5-FU와 leucovorin의 병용요법, levamisole과 5-FU와 leucovorin의 병용요법을 stageⅡ, Ⅲ의 결장직장암환자에게 적용하여 비교한 결과 완치 혹은 전반적인 생존기간에 있어서의 유의성은 없었다.



    - 직장암에 대한 보조요법


    미국 NIH Consensus Conference (1990)에서는 stageⅡ, Ⅲ의 결장직장암환자에서 표준 보조요법으로서 수술 후 화학요법과 방사선요법을 추천했다. 이때 외부 골반 방사선이 50-55 Gy의 용량으로 5-FU에 기초한 화학요법과 병용되어 투여된다. 5-FU는 방사선치료와 병용될 때 5-FU와 CCNU의 병용투여보다 독성이 덜하고 동효인 것으로 보여진다. 그러나 가장 효과적인 화학요법은 아직 결정된 상태가 아니다.

    UFT (uracil/tegafur)는 약물병용투여방법의 하나로서 계속되는 5-FU의 주입이 요구되는 환자에서 차선약으로 투여될 수 있다. 임상시험의 결과, stageⅡ, Ⅲ의 직장암환자에게는 50-55 Gy 골반광선에 5-FU나 5-FU를 기본으로 한 화학요법을 병용투여 해야한다.

    반면, 수술 전의 치료가 동일한 효능을 보이며 독성은 미약한 것으로 보고되어 수술 후 화학요법과 방사선치료의 병용요법의 시행에 관해서는 아직 논쟁중이다.



   (2) Stage Ⅳ 결장직장암(진행성 결장직장암)



  • 단일 화학요법


    진행성 결장직장암 조절을 위한 화학요법이 실현성있는 유일한 방법이다. 전이성 질환의 가장 흔한 부위는 간과 폐이며 진행성 결장직장암 환자의 평균(median)생존기간은 6-10개월로 치료는 대부분의 경우 일시적인 것으로 보인다. 몇몇 환자의 경우 간전이가 일부로 한정된 경우에는 외과적절제, 냉동요법 혹은 방사선 조사를 할 수 있으나 소수의 환자에서만 치료되거나 장기간 질병이 없는 상태를 유지하게 된다. 대부분의 환자에게 증상을 감소시키고 최종적으로는 생존기간을 연장시키려는 시도로서 전신적인 화학요법을 투여할 수 있다. 보조요법의 주된 약물로는fluoropyrimidines계열의 약물이 사용된다.


    - 5-FU


    1) 분류: Uracil의 fluorinated 유사체


    2) 기전:



    • (1) 5-FU의 활성대사체인 5-fluoro-2-deoxyuridine-5-monophosphate (FdUMP)가 thymidine
      5-monophosphate (dTMP)의 변환에 관여하는 thymidylate synthase를 차단하여 DNA합성을 저해


      (2) Phosphorylation된 5-fluorouridine-5-triphosphate (FUTP)가 RNA와 결합하여 기능장해를 유도




    3) 생체이용률: 50-80%


    4) 약동학: 반감기: T1/2α:10-20분, T1/2β:15-19시간, 7-20%가 미변화체로 뇨로 배설되고 담즙으로 배설되는 양은 매우 적으며 대부분은 CO2형태로서 폐로 배설


    5) 상용량: 5-FU의 bolus 투여 시, 독성효과에 일부 암세포가 민감하여 이론적으로 정맥내 bolus 주입으로 효과가 제한될 수 있으므로 최대효과를 발현시키기 위한 투여계획은 다음의 표7과 같다.



    표7. 진행성결장직장암에 대한 5-FU의 투여계획

    주입기간
    5-FU 용량
    투여빈도
    주요 독성
    24시간 2.6 g/m2/day 매주 골수기능 억제, 점막염
    4-5일 1.0 g/m2/day 3-4주마다 점막염
    3-10주 300 mg/m2/day 계속 점막염





    6) 부작용: 골수기능 억제(bolus투여 시 용량제한 독성), 오심, 구토, 설사, 점막염(연속투여 시 용량제한 독성), palmar-plantar erythrodysesthesia (hand foot syndrome) 등이 있다. Hand foot syndrome의 증상이 나타나면 약물사용을 즉시 중단하고 독성에서 완전히 회복된 후에 감량하여 재투여한다.


    7) 기타: 5-FU의 주입에 대한 반응률은 30-40%지만 생존연장에 대해 통계학적으로 유의성있다는 증거가 없음



  • 병용 화학요법


    결장직장암에 대한 화학요법제의 병용에 대한 많은 연구가 시도되어왔으나 대부분의 병용요법은 5-FU와 1가지 이상의 다른 약물과의 병용이다. 병용요법에서 사용되는 약물로는 5-FU, cisplatin, semustine, mitomycin C, cyclophosphamide, DTIC, hydroxyurea, methotrexate, vincristine, doxorubicin이 있다. 그러나 현재 5-FU단독요법보다 우월한 병용요법이 없기 때문에 추천되지는 않는다.



  • 5-FU의 생화학적 조정


    결장직장암에 활성있는 fluoropyrimidine계열의 5-FU의 반응률을 향상시키는 방법 중의 하나는 folinic acid의 동시 투여로 thymidylate synthase의 억제를 연장시켜 5-FU의 엄격한 투여일정을 완화시키는 것이다. 이러한 목적에 부합하기 위해서는 leucovorin (folinic acid, LCV)이 적합하지만 thymidylate synthase와 FdUMP 사이의 공유결합을 안정화시킴으로써 5-FU의 세포독성을 증가시킨다. 따라서 5-FU와 leucovorin의 병용투여에 다양한 용량을 사용하여 부작용을 줄이려는 연구가 시도되어 사용되고 있다(표8.참조). 병용투여 시의 반응률은 30-44%로 5-FU단독투여보다 유의성있는 향상을 보여주었고, 생존율에서도 병용투여군이 상승되었지만 유의성있는 차이를 보여주진 못했다. 그러나 생존율에 대한 명백한 유익성이 없음에도 5-FU와 leucovorin의 병용투여는 진행성 결장직장암의 표준 치료법으로서 5-FU의 투여 전 또는 동시에 leucovorin과 저용량의 5-FU가 투여된다. 동시투여로 인해 골수기능억제의 부작용은 증가하지 않으나 설사, 점막염, hand-foot syndrome의 부작용은 증가한다.


    표8. 진행성 결장직장암의 치료를 위한 5-FU와 leucovorin의 병용투여에 대한 선택된 용량스케줄

    약물
    용량, 투여경로
    용법
    Leucovorin
    5-FU
    5-FU투여 후, 20 mg/m2 IV push
    425 mg/m2 IV push
    5일 마다 반복
    4-5주 마다 반복
    Leucovorin
    5-FU
    2-3시간에 걸쳐 500 mg/m2 IV
    leucovorin 투여 동안 600 mg/m2 IV bolus
    매주
    매주
    Leucovorin
    5-FU
    주에 한번 20 mg/m2 IV push
    28일마다 200 mg/m2 IV continuous infusion
    5주 마다 반복
     
    Leucovorin
    5-FU
    200 mg/m2 IV push
    370 mg/m2 IV push
    5일 마다 반복
    4-5주 마다 반복


    이밖의 5-FU의 활성을 조절하기 위해 사용되는 약물로는 methotrexate, interferon-α, dipyridamole, N-phosphonoacetyl-L-aspartate (PALA), uridine이 있으나 더 많은 임상연구가 요구된다.




  • 국소 화학요법


    간으로의 전이를 치료하기 위한 국소화학요법으로는 화학요법제의 간동맥 주입이 추천되며 이 방법은 부작용을 최소한으로 하면서 투여약물이 간으로 전달되는 양을 증가시키는 이점이 있으며 간으로만 전이된 환자로서 수행능력이 좋은 사람에게 적용된다.


2) 약물치료(pharmacotherapy)


   (1) 5-FU


  • 진행성대장암의 단일 화학요법의 5-FU항목과 동일


   (2) 5-FU와의 병용약물



  • Leucovorin (folinate calcium)


    1) 화학식: 5-formyl tetrahydrofolate, reduced folate


    2) 기전:

    - Tetrahydrofolic acid의 formyl 유도체로 purine과 pyrimidine 합성 중에 CH3기가 전이하는 과정의 조효소로 작용


    3) 생체이용률: 경구복용 시 신속히 흡수되며 정맥주사와 동일한 AUC, 근육주사보다는 12%더 큰 AUC를 보이며 용량에 따른 포화성 흡수율을 보임


    4) 약동학:


    - D-formyltetrahydrofolate(비활성 이성체): 미변화체로 뇨배설, 반감기 352-485분


    - L-formyltetrahydrofolate(활성 이성체): 뇨배설, 광범위로 대사됨, 반감기 32-35분


    5) 상용량: 진행성 직장암에서 5-FU와의 병용요법에 쓰이는 용량은 표7과 같음


    6) 부작용: 저칼슘혈증, 과민반응(알러지 반응, 담마진)



  • Levamisole


    1) 동의어: L-tetramisole


    2) 기전:


    - 면역기능 조절제로서의 작용기전은 명확하지 않음


    - 다양한 항원에 대한 항체 생성 촉진, T-세포의 활성화, 단구 및 대식세포의 작용증강, 호중구 이동 증가


    - Alkaline phosphatase억제


    3) 생체이용률: 경구로 신속히 흡수


    4) 약동학: 반감기: T1/2:2.5-6.5 시간, 간으로 대사, 뇨배설(70%, 미변화체로 3%), 대변배설(5%)


    5) 상용량: 결장암 환자의 보조 요법제로 5-FU와 병용하여 1일 1회 50 mg 복용

    항상 fluorouracil과 병용해서 투여하며 levamisole은 수술 후 7-30 일 사이에 투여하고, 5-FU는 수술 후 21-34 일에 투여 시작한다. Levamisole을 수술 후 7-21 일 사이에 투여 시작한 경우에는 5-FU 첫 투여는 levamisole 투여 두 번째 주기(21-34 일)부터 병용한다.

    Levamisole은 권장 투여량, 투여 횟수를 초과해서 투여해서는 안된다.

    성인은 경구로 복용하며 용량은 다음과 같다.


    초기 투여량 : 50 mg, 8시간 간격으로 3일간 투여 : 수술 후 7-30 일 후에 투여시작

    Fluorouracil : 450 mg/m2/day IV 5일간 병용투여 : 수술 후 21-34 일 후에 투여시작

    유지투여량 : 50 mg, 8시간 간격으로 3일간 투여, 2주 간격으로 투여

    Fluorouracil : 450 mg/m2/day IV, 1주일 간격으로 1회 투여 : 초기 투여 28일 후 투여시작

    간장애 시 용량 조절 : 감량이 요구됨


    6) 부작용: 오심, 구토, 설사, 면역기능 억제, 혈관염, 신경학적 증상



   (3) 신약(new agents)



  • Irinotecan (CPT-11)


    1) 분류: Camptothecin의 반합성 유도체, camptothecin의 7-ethyl-10-piperidion-carbonyloxy compothecin유도체


    2) 기전:


    - DNA-topoisomerase I complex에 결합하여 complex를 안정화시키므로 uncoiling은 일어나지만 resealing (religation)은 억제시킴: replication fork에서 DNA파괴로 합성억제


    3) 생체이용률: 혈청최고농도는 주입(infusion)종료 직후 도달


    4) 약동학: 반감기: T1/2: 8.8시간(모약물의 closed lactone ring form), T1/2:12시간(SN-38의 closed lactone ring form), 일부가 위장점막, 간, 혈장에 존재하는 carboxylesterase효소에 의해 활성형 대사체인 SN-38 (7-ethyl-hydroxycamptothecin)로 됨, 14%가 미변화체로 뇨로 배설, 주 배설경로는 담즙으로서 모약물과 대사체 모두 장간순환을 거침


    5) 상용량:


    - 5-FU치료 후 재발성, 진행성인 전이성 직장암 또는 결장암 환자의 치료는 A법 또는 B법을 사용



    • (A) 성인 1일 1회, 100 mg/m
    2를 1주 간격으로 3-4회 점적정주 후, 적어도 2주일간 투약중단, 동일한 주기로 반복


    (B) 성인 1일 1회, 150 mg/m2를 2주 간격으로 2-3회 점적정주 후 적어도 3주간 투약중단, 동일한 주기로 반복.




- 선행요법 경험이 없는 진행성 직장암 또는 결장암 환자에 5-FU 및 leucovorin과 병용 시: 매 2주 간격으로 180 mg/m2을 정주한 후 5-FU 및 leucovorin 투여, 본제 투여 시 투여량에 따라 500 mL 이상의 생리식염액, 포도당액 또는 전해질 용액에 혼합하여 90분 이상 걸쳐 점적정주


6) 부작용: 설사, 면역기능 억제, 오심


7) 기타: 진행성 결장직장암의 표준 2차 선택약물(standard 2nd line treatment)로 현재 5-FU와의 병용요법에 대해 연구중



Oxaliplatin


1) 분류: 3세대 백금화합물 (alkylating agent)


2) 기전: Diaminocyclohexane이 DNA 염기내의 guanine과 결합하여 DNA 복제를 막고, DNA 간격을 증가시켜 내선을 파괴시켜 apoptic cell 괴사를 유발


3) 생체이용률: 130 mg/m2를 2시간 투여 시 혈중최고농도 5.1 μg/mL, AUC 189 μg/mL/hr


4) 약동학: 반감기: T1/2β: 40시간, 뇨배설(주배설 경로, 40-50%)


5) 상용량: 전이성 결장·직장암에 1차 치료제로서, 5-fluorouracil과 folinic acid와 병용됨.

권장용량은 85 mg/m2으로 매 2주 마다 정주, 용량은 내약성에 따라 조절, 5-FU보다 항상 먼저 투여, D5W 용액 250-500 mL에 용해하여 2-6시간 동안 말초정맥 혹은 중심정맥을 통해 점적투여.


6) 부작용: 혈액독성, 오심, 구토, 설사, 말초감각 신경증, 신장애


7) 기타: 표준요법(5-FU와 leucovorin의 병용 혹은 irinotecan)에 실패한 전이성 결장직장암에 적용되며, cisplatin에 내성을 가지는 HT29 colon carcinoma cell line에도 항암효과를 보임



Capecitabine


1) 분류: 5-FU의 전구체


2) 기전: 3가지 효소의 대사에 의해 종양세포에서 5-FU로 전환되어 5-FU와 같은 작용기전으로 작용


3) 상용량: 3주 주기; 2주는 2,500 mg/m2/day를 2회 분복(12시간 간격)하여 식사후 30분 이내에 복용,1주는 휴약


4) 부작용: 설사, 오심, 구토, 식도염, 피로, palmar-plantar erythrodysesthesia, 경미한 골수기능 억제. 용량제한 독성으로는 설사와 백혈구 감소증이 있음. 5-FU 주입 시의 부작용과 유사


5) 기타: 미국 FDA에서 2001년 5월 1일 2회의 다국가적 임상시험에 기초하여 전이성 결장직장암의 1차 선택약으로 승인받은 경구복용약물



Raltitrexed


1) 분류: Thymidylate synthase에 대한 특이적 억제제


2) 상용량: 성인 NS 용액이나 D5W 용액 50-250mL 정맥주입액으로 희석조제하여 1회량으로 3 mg/m2을 15분간에 걸쳐 정맥주사


3) 부작용: 오심, 설사, 구토, 식욕부진, 점막염, 백혈구감소증, 혈소판감소증, 빈혈, 무력감, 발진, 발열


4) 기타: 5-FU 및 폴린산제제에 내약성이 없거나 부적절한 반응을 나타내는 경우 진행성 결직장암의 완화



Tegafur


1) 분류: 5-FU의 tetrahydrofuryl 유도체


2) 기전: 간에서 서서히 5-FU로 변환되는 전구약물로서 DNA 합성을 저해


3) 생체이용률: 위장관에서 흡수 용이


4) 약동학: 반감기: 7.5-15 분(대사체; 5-FU), 간에서 5-FU로 서서히 대사, 세포내에서 5-FU로 전환, 신배설(20%, 미변화체 10%)


5) 상용량: 위장관암; 1 g/m2/day, 2-4 회 분할투여, 14-21일 동안 투여, 4-6 주 간격으로 반복투여


6) 부작용: 탈수, 빈혈, 백혈구감소, 혈소판감소, 위장출혈, 추체외로 증상, 권태감, 관절통, 혈뇨, 설사



UFT (uracil/tegafur)


1) 분류: Tegafur와 uracil의 복합제제


2) 기전: Tegafur는 상기한 기전으로 작용하고, uracil은 간의 dihydropyrimidine dehydrogenase를 억제하여 투여된 5-FU용량의 80% 이상의 배설에 관여


3) 부작용: 주된 부작용은 설사로 용량의존적이다. 이외에 백혈구감소, 혈소판감소, 간장애, 신장애, 식욕부진, 구토, 하리가 있음


4) 기타: 결장직장암 치료에 있어 leucovorin와 병용투여



   (4) 연구중인 약물(promising investigational agents)




  • 17-1a monoclonal antibody


    보조요법으로 연구되는 약물로 선암종에 우선적으로 나타나지만 정상 표피세포에도 발견되는 세포 표면 당단백에 결합한다. 전임상시험에서는 항체 의존성 세포괴사를 유도하는 것으로 보였고 한 임상연구에서는 stageⅢ의 결장직장암환자에서 사망률을 32% 감소시켰으며 재발률을 23% 감소시킨 것으로 나타났다. 독성효과는 흔하지는 않으나 경미한 위장관계 증상이 가장 빈번하다.


  • Capectiabine, UFT, S-1,5-ethynyluracil과 같은 많은 경구용 약물이 결장직장암 치료에 적응될 수 있게 연구되고있다. 이들 약물은 투여의 용이성과 독성의 감소에 초점을 두어 보조요법에 사용될 수 있으리라 보인다.



4) 예방을 위한 약물


Cyclooxygenase가 결장직장암 유발과 관련되는 것으로 보이고 NSAIDs가 세포사멸을 유도한다. Sulindac은 결장직장암의 유전적인 형태인 가족성 선암종 폴립환자에서 선암종의 크기와 수를 감소시킨다. Celecoxib 등의 COX-2 선택적 억제제는 NSAIDs의 위장관계 부작용이 적으므로 바람직한 약물로 보이고, 미국에서는 1일 2회 400 mg 의 celecoxib의 투여가 가족성 선암종 폴립을 적응증으로 승인받은 상태이며 rofecoxib와 aspirin이 결장직장암의 예방목적으로 연구 중이다.
이외에 estrogen replacement therapy, calcium supplements, folic acid supplements가 결장직장암의 예방에 관련된 것으로 보고 되고 있다.





환자교육(patient education)


결장직장암을 예방하거나 저지시키기 위하여 식이요법을 준수하며 치료약물 복용 시 복약이행률을 높이도록 교육해야 한다. 콜레스테롤의 과다 섭취는 결장, 직장암 발생률을 증가시킨다고 증명은 되지 않았지만 결장직장암 예방을 위해 환자는 저지방식(특히, 동물성 지방의 섭취를 줄임), 고섬유질(야채, 과일, 곡류), 양질의 단백질(치즈, 쇠고기, 어패류, 두류 등)을 섭취하며 어육류 조리 시 태우지 않도록 하고 알코올 섭취도 절주하도록 한다.







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